2023年6月，滨城夏日，学风正盛！大连星海医学论坛第四届肿瘤综合治疗学术周盛大召开。在王宝成教授、戴朝霞教授的主持下，肺癌精准免疫专场回顾ASCO最新治疗进展，助推免疫治疗发展。学术周期间，中国人民解放军联勤保障部队960医院王宝成教授、中国医学科学院肿瘤医院刘雨桃教授、大连医科大学附属第二医院戴朝霞教授促膝长谈，共话ASCO及星海论坛NSCLC免疫治疗进展，从机制到临床指引未来研究方向。
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?编者按：2023年6月，滨城夏日，学风正盛！大连星海医学论坛第四届肿瘤综合治疗学术周盛大召开。在王宝成教授、戴朝霞教授的主持下，肺癌精准免疫专场回顾ASCO最新治疗进展，助推免疫治疗发展。学术周期间，中国人民解放军联勤保障部队960医院王宝成教授、中国医学科学院肿瘤医院刘雨桃教授、大连医科大学附属第二医院戴朝霞教授促膝长谈，共话ASCO及星海论坛NSCLC免疫治疗进展，从机制到临床指引未来研究方向。
戴朝霞教授：本届ASCO大会及星海论坛期间，非小细胞肺癌（NSCLC）免疫治疗最新进展有哪些？
王宝成教授：非小细胞肺癌免疫治疗领域进展亮点频频，主要集中在三个方面：
第一，老故事，新声音。既往免疫与化疗、靶向、手术等治疗方式联合的二线、一线临床研究延续报道，显示了免疫治疗较传统治疗方式的巨大优势，包括CheckMate-9LA 4年随访数据等多项经典研究最新结果持续显示了较好的生存率，给了我们很大的鼓舞。
第二，在NSCLC围手术期，免疫治疗早期治疗取得了重大突破，标志着免疫治疗在NSCLC的全方位成功。以KEYNOTE-671、CheckMate-816、IMpower-010、IMpower-091为代表的一系列围手术期免疫治疗研究给患者带来了极大的获益，在病理完全缓解（pCR）等方面的表现都远远超过了传统化疗方案，是免疫治疗早期应用的里程碑。
第三，新靶点方面的研究带来了新的希望。包括针对TIGIT、LAG-3、TIM-3靶点的抑制剂，溶瘤病毒，双抗，疫苗，抗体偶联药（ADC）等捷报频传。
戴朝霞教授：免疫治疗已经实现了NSCLC全覆盖。从现象看本质，免疫微环境与预后有何关系？是否有适合的生物标志物指导免疫治疗的应用？
刘雨桃教授：免疫治疗耐药是所有肿瘤领域都面临的重要问题。在生物标志物指导NSCLC预后及预测耐药方面，目前有初步进展，但仍不完善，主要集中在PD-L1表达方面。KEYNOTE-042研究已明确证实在PD-L1高表达患者中，免疫单药较既往标准含铂化疗方案可改善无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）获益，但该研究中仍有部分患者并不能够通过PD-L1的表达去预测疗效。另外针对肿瘤突变负荷（TMB）也有相当多的研究，但在其检测方法、检测cut-off值以及不同研究的重复性方面仍有较大争议。所以，目前仅有帕博利珠单抗根据PD-L1获批了适应症，无法普适于所有癌种及相关治疗模式。
在免疫治疗的生物标记物研究方面有几个方向：首先是免疫微环境。除了PD-L1表达之外，诸如肿瘤细胞浸润、三级淋巴结构等都是免疫微环境的热点。第二是基因检测方面。很多专家就DNA缺陷修复、基因多组学模式等进行了探讨，如21基因组学检测为未来免疫治疗疗效预测提供了参考。第三则是患者的基础特征。如今年ASCO等会议针对患者的年龄、ECOG评分、血液学检测指标等评判、预测疗效。目前为止上述方向并未发现可以明确指导预后的方式，可能是因为免疫治疗在微环境的作用过程非常复杂。我想，未来可能也很难凭借单一的生物标志物指导预后，也许需要更多多组学研究探索不同的分类组合，来为我们指引方向。
戴朝霞教授：免疫治疗开始之前我们希望能够找到合适的病人，使之精准获益。在免疫治疗过程中，还可能面临免疫耐药的问题，免疫耐药之后的策略是怎样的？
王宝成教授：“是药三分毒，用久都耐药”，免疫治疗的耐药也无法逃脱这个规律，其主要原因大致如下：第一是肿瘤细胞发生了免疫逃逸。第二是机体原因及肿瘤微环境发生了变化。第三则是药物的原因。因此，我们可以根据患者具体的耐药情况采取相应的措施。
第一，在肿瘤抗原提呈方面，由于机体或肿瘤分泌了抑制性的因子，造成了微环境改变，从而产生免疫逃逸。我们可以就此采用加强抗原释放的手段：比如小剂量放射治疗、类似CheckMate-9LA的Limited chemotherapy（短程化疗）都可以让肿瘤释放更多抗原，形成抗耐药的环境。
第二，针对机体全身和免疫微环境这方面，可供选择和开发的靶点很多。免疫细胞在整个抗肿瘤环节中的每一个步骤出现问题都可能发生耐药，每一个环节的靶点都可能有相应的措施。
第三，针对新的靶点、新作用机制药物、新联合方案研发方面。CAR-T/CAR-NK等细胞免疫治疗、溶瘤病毒、其他免疫治疗、放疗等均提供了新的治疗策略或联合方案，也可能会逆转耐药。
我想在临床当中，一旦患者发生耐药，不能仅仅简单地替换药物，而是要根据患者的具体情况采取综合治疗措施，才有可能克服耐药，让患者对治疗再次敏感。
戴朝霞教授：目前已经上市了十几种免疫检查点抑制剂，应用非常广泛。临床中应如何预测、管理免疫相关不良反应？
刘雨桃教授：如宝成院长所言“是药三分毒”，随着免疫治疗的发展，我们越来越认识到它与传统的化疗、靶向等机制不同，具有完全不一样的毒副作用谱；并对其毒副作用发生时间、发展趋势、治疗方法逐步形成了新的认识。无论是常规应用的免疫治疗药物，还是新型免疫治疗药物、新的联合治疗方案，我们都要警惕不良反应的发生，包括新发生的、超出预期的、严重程度与已知数据不吻合的情况等。目前已有很多专家在探索是否存在可预测不良反应的相关因素，但暂时尚未发现明确的生物标志物。所以，在临床治疗过程当中，我们需要加强对患者和家属的宣教，也要非常密切地监控患者的症状和检测结果，及时对不良反应及不良反应的严重程度发出预警。此外，我们也要对不同药物的机制进行深入的探讨，依托作用机制预测可能的不良反应，并对未来的生物标志物研究方向提供参考。总之，有效管理不良反应即是为疗效保驾护航，每一个临床医生都有责任去关注此类问题。
戴朝霞教授：免疫治疗进展频频，今后免疫治疗的热点研究方向有哪些？
王宝成教授：临床上未被满足的需求即是我们今后的研究热点，包括精准的免疫治疗、免疫治疗拓展和毒性管理三个方向。
精准的免疫治疗方向要解决哪些问题？首先是对优势人群、劣势人群的筛选。判断哪些患者适合免疫治疗或免疫联合治疗，需要很好的生物标志物，雨桃教授已就此作了详细介绍，虽然暂时没有理想的biomarker，也不可能靠一两个指标一劳永逸，多指标联合也许是未来的发展方向和研究热点。再者，我们也要筛选出耐药相关因素，发掘导致患者快速耐药或延期耐药的指标具有重大的临床意义。另外，围绕患者不同体质特点开展不同的免疫治疗策略也是精准免疫治疗的研究方向。
在免疫治疗拓展方向，由于仅有约20%的患者属于单药免疫治疗优势人群，若要让更多患者从免疫治疗获益，则需通过联合治疗策略拓展免疫治疗范围。如免疫治疗联合放疗、化疗、靶向治疗、细胞治疗、疫苗、溶瘤病毒等局部治疗或全身治疗策略都将是下一步研究的重点。
在免疫治疗毒性管理的方向，由于免疫治疗的毒性反应可以发生在任何一个器官，出现各种各样的症状。大医院对免疫治疗的毒性管理有丰富的经验，但是基层医院、专科医院则可能存在医疗资源不够、经验欠缺的状况，因此我们要打通最后一公里，让基层医生了解到免疫治疗毒性管理的具体处理方式，保障患者安全。
总之，免疫治疗的安全和疗效缺一不可，也是今后临床研究的重点和亮点。
戴朝霞教授：免疫治疗在NSCLC领域广泛应用的同时，仍有许多尚未解决的问题。未来，在CSCO免疫治疗专委会的引领下、在宝成教授的带领下，在雨桃教授的引导下，我们将会把免疫治疗的研究做得更好，谢谢各位。
戴朝霞教授
大连医科大学附属第二医院
胸部肿瘤二科主任、博士生导师
CSCO免疫治疗专业委员会委员
中国第一届肺癌MDT专家委员会成员
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常委
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会患教中心副主委
中国肺癌防治联盟液体活检专业委员会常务委员
中国民族医药学会肿瘤分会常务理事
CTONG东北肺癌区域联盟成员
辽宁省抗癌协会理事
辽宁省细胞生物学会胸部肿瘤分会副主委
辽宁省细胞生物学会精准医学与大数据副主委
辽宁省免疫学会肿瘤免疫分会委员会常务委员
辽宁省抗癌协会肺癌专业委员会委员
大连医学会医学工程分会委员
JCO中文版编委
专业方向：胸部肿瘤的个体化综合治疗和靶向免疫治疗
王宝成教授
中国人民解放军联勤保障部队960医院
主任医师、教授、博士研究生导师
原济南军区总医院副院长、肿瘤学研究所所长
博士、留美博士后
军队技术3级、文职2级专家
荣获国务院政府特殊津贴
荣获联合国和平勋章
荣获第三届“国之名医-卓越建树”称号
CSCO常务理事
CSCO免疫治疗专委会主任委员
全军肿瘤专业委员会副主委
中央军委保健会诊专家
山东医师协会副会长
国家药物临床验证机构主任
《中华消化病与影像杂志》主编等
刘雨桃教授
中国医学科学院肿瘤医院
主任医师、肿瘤学博士、硕导
中国医药教育协会肿瘤化疗专业青年委员会主任委员
北京肿瘤防治研究会肿瘤微生物专委会副主任委员兼秘书长
中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会委员
北京肿瘤病理精准诊断研究会青委会副主任委员
北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会副主任委员
全国中西医肿瘤防治专家委员会常务委员兼青委会副主任委员
北京肿瘤学会肺癌专委会常委
北京肿瘤防治研究会转化医学分委会常委
《JCO杂志》中文版肺癌专刊编委
《中国肺癌杂志》青年编委
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