肿瘤瞭望：随着肿瘤分子生物学研究的深入，PI3K-AKT-mTOR信号通路和cyclinD-CDK4/6通路抑制剂是乳腺癌继化疗和内分泌治疗之后的另一种有效药物治疗手段，在HR阳性晚期乳腺癌中，新型作用靶点CDK4/6抑制剂的疗效是否优于mTOR抑制剂？军事科学院附属307医院王涛教授、浙江省肿瘤医院陈占红教授、中国医学科学院肿瘤医院王佳玉教授、空军军医大学附属西京医院薛妍教授和福建医科大学附属协和医院宋传贵教授等专家在第五届全国乳腺癌中青年专家论坛上展开了热烈讨论。你更支持哪方观点？先来听听各位教授在《肿瘤瞭望》圆桌会上的阐述。
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主持人
王涛教授：刚才会议上进行了热烈的讨论，议题为“治疗HR阳性晚期乳腺癌，是否CDK4/6抑制剂疗效优于mTOR抑制剂”。正方为（CDK4/6抑制剂优于mTOR抑制剂）陈占红教授，反方（CDK4/6抑制剂并不优于mTOR抑制剂）王佳玉教授。首先请双方陈述观点。
正方陈述
陈占红教授：我认为CDK4/6抑制剂疗效优于mTOR抑制剂。虽然目前尚未报道这两类药的头对头临床研究，但是从以下几方面考虑CDK4/6存在一定的优势。首先是作用机制方面。我们知道CDK4/6与细胞周期蛋白D（cyclin D），可磷酸化视网膜母细胞瘤基因（Rb）继而释放转录因子E2F，促进细胞周期相关基因的转录，使细胞进入S期。CDK4/6抑制剂有效地阻滞肿瘤细胞从G1期进展到S期。CDK4/6抑制剂作用靶点较mTOR抑制剂作用靶点更趋于下游通路，其治疗效果更突出。
另外从目前的临床研究数据看，PALOMA等一线至后线的一系列三期临床试验结果显示，无论是病人年龄、对既往内分泌治疗是否敏感、原发耐药或继发耐药、有无内脏器官转移等，CDK4/6抑制剂用药患者PFS均得到显著延长，其治疗效果优于mTOR抑制剂。再者从药物副作用看，CDK4/6抑制剂虽然具有一定的骨髓抑制作用，但较化疗等细胞毒药物更加可控。因此，CDK4/6的疗效和安全性均值得肯定。
虽然2014年NCCN指南已直接推荐 “依维莫司+依西美坦”用于治疗绝经后用过非甾体类AI的进展患者，但近年来CDK4/6抑制剂相关研究已取得极大进展。对于HR阳性乳腺癌患者，一线内分泌治疗可给部分患者带来较好的临床预后，且毒副反应较小。因此2015年以来，NCCN年会也推荐Palbociclib和Ribociclib等CDK4/6抑制剂作为HR阳性晚期乳腺癌一线方案；尤其是今年FDA批准上市的Abemaciclib，MONARCH2研究结果表明，与安慰剂加氟维司群的对照组相比，Abemaciclib加氟维司群在统计学上显著提高PFS，且新一代的CDK4/6抑制剂毒副作用明显降低。
反方陈述
王佳玉教授：目前认为CDK4/6抑制剂较mTOR抑制剂疗效更好、副反应更可控、指南更推荐为时尚早。即便CDK4/6抑制剂有更多的后线3期临床研究数据，但仍缺乏与mTOR抑制剂头对头的研究数据。从作用机制看，mTOR和CDK4/6均作用于PI3K/AKT 信号通路，虽然后者靶点更靠下游，但后者在影响细胞周期时与Rb蛋白状态相关。两者均与雌激素受体作用通路存在错综复杂的交通连接，两种抑制剂单独应用均未能达到抑制移植肿瘤细胞系增殖的最佳效果。
从临床研究所反映的疗效看，BOLERO等研究结果表明“依维莫司+依西美坦”联合用于晚期乳腺癌患者较单用依西美坦可延长患者的无疾病进展期，并显著降低癌症恶化的风险达57%，其疗效也并不逊色，且该研究入组设计中更倾向于内分泌耐药患者。而CDK4/6抑制剂的相关临床研究有意减少了内分泌耐药患者的入组比例，Abemaciclib二线治疗研究（MONARCH2研究）中也对转移性乳腺癌内分泌治疗和化疗的线数均有更明显的限制，因此所获PFS等总体数据看似更好。若要对mTOR抑制剂和CDK4/6抑制剂二者疗效做公平的对比，离不开科学合理的头对头试验，即在相同入组条件、既往治疗和治疗线数等情况下进行比较才更具说服力。
从副反应管理来看，CDK4/6抑制剂由于骨髓功能抑制需要停药，势必会影响持续血药浓度的维持。而mTOR抑制剂口腔黏膜炎、肺损伤及血糖紊乱等药物副作用的发生率较低，且可以通过剂量调整、间断给药及对症治疗等方法得以控制。
NCCN等国内外各大指南主要推荐CDK4/6抑制剂联合传统内分泌治疗作为一线给药，而mTOR抑制剂主要用于内分泌耐药后的患者。二者在HR阳性晚期乳腺癌患者治疗中具有互补性，并不能简单的认为CDK4/6抑制剂治疗效果优于mTOR抑制剂。目前关于CDK4/6抑制剂和AI联合mTOR抑制剂的临床研究正在进行中，其治疗效果令人拭目以待。也许我们无需争论二者孰优孰劣，其联合应用效果可能将超越今天的辩论话题。
讨论嘉宾
薛妍教授：乳腺癌靶向治疗从ER、HER2开始，近年又探索了BRCA、AR、PI3K、mTOR等多个靶点，但目前针对后面靶点的临床研究结果均没有2014年ASCO开始报道的CDK4/6抑制剂令人振奋。近年来，在ASCO、ESMO、St.Gallen等国际学术会议上，CDK4/6抑制剂都是热点讨论的话题。众所周知，在雌激素受体阳性乳腺癌中，CDK4/6的过度活跃非常频繁。临床前数据表明，CDK4/6和ER信号双重抑制具有协同作用，并能够抑制ER阳性乳腺癌细胞从G1进入S期，其作用靶点较mTOR抑制剂更靠下游；只要其下游的Rb蛋白功能完整，CDK4/6抑制剂的作用效果就会很好。反之，mTOR抑制剂由于更靠上游通路，其所具有的泛抑制剂的相关副作用、药物毒性等更显著。
再者CDK4/6抑制剂的相关临床研究数据更充分，从一线到三线或多线治疗，均有设计合理的相关临床研究数据支持，无论患者年龄如何，有无内脏转移，是否存在内分泌耐药，加入CDK4/6抑制剂后均可获得较好的疗效。虽然CDK4/6抑制剂尚缺乏后线以及内分泌耐药的相关临床研究，但MONARCH1研究其实也涉及了化疗及内分泌耐药患者，应用Abemaciclib单药治疗后可取得较好的疗效，其CBR接近50%。
CDK4/6抑制剂目前在国内尚未上市，其临床应用经验有限。从文献报道看，通过暂停用药等手段，粒细胞减少症可很快恢复。而对于mTOR抑制剂存在的相关毒副作用，需要制定合理的全程管理方案，比如口腔黏膜炎需要标准化的漱口水等，才能使临床医生更有信心来控制药物不良反应。
宋传贵教授：我支持反方的观点，即mTOR抑制剂在HR阳性晚期乳腺癌患者治疗中也有重要的临床地位。mTOR抑制剂作用靶点主要在PI3K/AKT 信号通路下游，同样可以抑制下游的CDK4/6-CyclinD-Rb蛋白这条通路，当然也会带来一些泛抑制剂的相关毒副作用。
虽然CDK4/6是一个全新的药物作用靶点，目前的基础和临床研究均很热门，但并不能因此而抹煞mTOR抑制剂的临床疗效。目前CDK4/6抑制剂的临床研究招募的患者主要为内分泌治疗相对敏感的人群，而BOLERO2研究招募的患者为内分泌抵抗、耐药的患者，二者无法完全相提并论。在晚期乳腺癌二线治疗的相关研究中，二者的PFS至少是相似的。我赞同王佳玉教授的说法，mTOR抑制剂和CDK4/6抑制剂具有互补性。此外，在药物可及性方面，CDK4/6的药物为近年FDA新批准的药物，在国内市场的应用还需要一定的过程；而依维莫司等mTOR抑制剂在国内晚期乳腺癌个体化治疗中的应用已经具备相当的基础，临床医生的用药经验及患者用药可及性可能比CDK4/6更切实可行。
主持人总结
王涛教授：感谢四位教授的讲解、分析和争论，争议问题正是通过此类辩论而越辩越清晰。在四位教授的讲解中，我们知道CDK4/6抑制剂和mTOR抑制剂分别进行了很多临床研究，不同的临床研究入组人群不同，要解决的临床问题不同。而我们临床诊治患者是真实世界的临床问题，需要借助循证医学证据，灵活运用现有证据，给予患者选择合适的治疗。在临床应用过程中，我们需要根据患者的具体情况，包括病情、经济状况、心理状况等多方面进行权衡和选择，即坚持“3R”原则，选择适合的患者，在适当的时间，给予适合的治疗。
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